La tierra del codicioso señor samurái Daigo Kagemitsu está muriendo, y él haría cualquier cosa por el poder, incluso renunciar a Buda y hacer un pacto con los demonios. Sus oraciones son respondidas por 12 demonios que le otorgan el poder que desea ayudando al crecimiento de su prefectura, pero a un precio. Cuando nace el primer hijo de Kagemitsu, el niño no tiene extremidades, ni nariz, ni ojos, ni oídos, ni siquiera piel, pero aún así, vive. Este niño es desechado en un río y olvidado. Pero por suerte, lo salva un curandero que le proporciona prótesis y armas, lo que le permite sobrevivir y valerse por sí mismo. El niño vive y crece, y aunque no puede ver, oír ni sentir nada, debe vencer a los demonios que lo tomaron como sacrificio. Con la muerte de cada uno, recupera una parte de sí mismo que le pertenece por derecho. Durante muchos años deambula solo, hasta que un día un niño huérfano, Dororo, se hace amigo de él. El improbable par de náufragos ahora luchan por su supervivencia y humanidad en un mundo implacable e infestado de demonios.