Debido a una habilidad inusual para ver criaturas extrañas llamadas youkai, Takashi Natsume nunca ha encajado. Pasado de un hogar de acogida a otro, se quedó aislado y solo. Con el tiempo, ha aceptado que nadie le creería nunca y se ha cerrado a sus cuidadores y compañeros de clase actuales. Cuando Natsume rompe accidentalmente una barrera intangible, libera a Madara, un poderoso espíritu en forma de gato de la suerte. Madara se da cuenta de que Natsume tiene un parecido notable con su difunta abuela Reiko Natsume, una niña marginada que se hizo conocida en todo el mundo youkai por crear el Libro de los amigos. Ahora está en posesión de Natsume, junto con su poder para invocar los nombres escritos de los youkai que Reiko había derrotado. Sin ningún interés en sus poderes, Natsume decide quedarse con el libro por el bien de los recuerdos de su abuela y para protegerlo de los intrigantes youkai. Por lo tanto, hace un trato con Madara: le entregará el libro una vez que se acabe el tiempo y, a su vez, Madara actuará como el guardaespaldas no oficial de Natsume, apodado Nyanko-sensei. Con su nuevo objetivo de liberar a los que Reiko había sellado, la relación de Natsume con los youkai y los humanos comienza a mejorar lentamente.